【導(dǎo)讀】借助生物阻抗譜技術(shù)，科學(xué)家和醫(yī)生如今能夠監(jiān)測(cè)透皮給藥的有效性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。本文從基本原理以及人體真皮組織特征等多個(gè)角度，對(duì)這門技術(shù)展開了詳細(xì)介紹，并描述了可用于實(shí)現(xiàn)便攜式監(jiān)測(cè)設(shè)備的技術(shù)。
摘要
借助生物阻抗譜技術(shù)，科學(xué)家和醫(yī)生如今能夠監(jiān)測(cè)透皮給藥的有效性和藥代動(dòng)力學(xué)特性。本文從基本原理以及人體真皮組織特征等多個(gè)角度，對(duì)這門技術(shù)展開了詳細(xì)介紹，并描述了可用于實(shí)現(xiàn)便攜式監(jiān)測(cè)設(shè)備的技術(shù)。
什么是生物阻抗譜？
阻抗譜是一種用于表征各種介質(zhì)電特性的測(cè)量技術(shù)，可測(cè)量介質(zhì)在交流電流下的阻抗或電阻，此阻抗隨頻率不同而變化，通過分析這種變化，我們就能以經(jīng)濟(jì)高效的方式快速了解通常難以評(píng)估的材料特性。阻抗測(cè)量基于兩個(gè)可測(cè)量量（電壓和電流）的比率。為了測(cè)量阻抗，需要通過施加電勢(shì)來擾動(dòng)系統(tǒng)。有兩種方式可實(shí)現(xiàn)這種擾動(dòng)：(a)使用交流激勵(lì)電壓，測(cè)量交流電流響應(yīng)；(b)使用交流激勵(lì)電流，測(cè)量交流電壓響應(yīng)。如果施加的電壓或電流是小信號(hào)，則系統(tǒng)可以被認(rèn)為是線性的。響應(yīng)信號(hào)沒有頻移。這意味著所有交變量都可以線性相關(guān)，僅用幅度和相位就能描述，因此在頻域中通過復(fù)數(shù)便可很好地表示這些量。
一些物理系統(tǒng)可以通過阻抗模式來表征，測(cè)量方法一般定義為電化學(xué)阻抗譜分析(EIS)。EIS適用于各種用例，包括電化學(xué)電池（電池）測(cè)量、氣體或液體檢測(cè)以及生物組織分析。用于生物組織分析時(shí)，EIS也常稱為生物阻抗譜測(cè)定法，可描述活體或其一部分對(duì)外部施加電流的響應(yīng)。
在過去的十年中，生物阻抗譜技術(shù)在一些傳統(tǒng)應(yīng)用中變得流行，例如人體成分分析、水合測(cè)量、皮膚電反應(yīng)(GSR)或皮膚電活動(dòng)(EDA)。除此之外，一組新興的創(chuàng)新技術(shù)還將生物阻抗概念應(yīng)用到了藥效動(dòng)力學(xué)。在這個(gè)新潮的應(yīng)用領(lǐng)域，一個(gè)頗具前景
的研究方向是藥物輸送分析。
生物阻抗譜在藥效動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)顯著用途是無創(chuàng)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)透皮給藥后藥物的生物利用度1。
什么是TMD？
TMD即Transdermal medicine delivery，透皮給藥，這是一種通過穿透完整皮膚施用藥物混合物的藥物輸送方法。與其他常規(guī)藥物輸送途徑相比，該方法具有許多優(yōu)點(diǎn)。它是無創(chuàng)、無痛、全身性的，可避免扎針或使用需要局部麻醉、傷害更大的活檢方法。TMD會(huì)對(duì)較大范圍的健康皮膚表面施加局部負(fù)壓，破壞表皮-真皮交界處，并形成逐漸充滿間質(zhì)液和血清的水泡。藥物滲透表皮的各層，穿過皮膚的最外層（即角質(zhì)層），到達(dá)內(nèi)部組織，而不積聚在任何中間層。藥物抵達(dá)真皮內(nèi)層后便會(huì)引發(fā)全身吸收，通過真皮微循環(huán)和血管輸送至全身。相比全身給藥，外用方法和TMD方法有一些優(yōu)點(diǎn)。可實(shí)現(xiàn)更均勻、更平滑的藥物輸送曲線，避免出現(xiàn)藥物濃度峰值，從而降低毒副作用的風(fēng)險(xiǎn)。最后，該技術(shù)大大減少了全身吸收，讓藥效主要集中在輸送部位。
在TMD中，可以應(yīng)用許多不同的物理原理來實(shí)現(xiàn)皮膚滲透并促進(jìn)藥物化合物穿過皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)：化學(xué)增強(qiáng)劑、擴(kuò)散、吸收、熱能、振動(dòng)能（超聲波）、靜電力（電泳）或電場(chǎng)（離子電滲療法），甚至射頻能量。超聲導(dǎo)入法利用超聲波將局部治療藥物從角質(zhì)層輸送到表皮層和真皮層。離子電滲療法和電穿孔法則通過產(chǎn)生脈沖電場(chǎng)，分別使用低電壓和高電壓打開細(xì)胞膜上的孔洞，使藥物可以滲透皮膚。
所有這些技術(shù)都能夠在不損害生物組織的情況下輸送各種藥物。其中一些方法已在日常臨床應(yīng)用中標(biāo)準(zhǔn)化，包括用于激素治療、避孕或阿片類鎮(zhèn)痛的貼片和超聲波輸送系統(tǒng)等治療方法，而其他方法僅在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試研究中證明了其有效性。如今，醫(yī)學(xué)研究越來越重視開發(fā)用于疫苗接種的簡(jiǎn)單無針系統(tǒng)。
阻抗測(cè)量是一種檢測(cè)給藥量的微創(chuàng)方法，能與無創(chuàng)TMD技術(shù)高度匹配。這與需要針頭或其他創(chuàng)口更大的分析技術(shù)的傳統(tǒng)方法截然不同。
應(yīng)用于TMD的生物阻抗分析為醫(yī)學(xué)研究人員打開了探索研究的大門，使其得以監(jiān)測(cè)糖尿病患者的胰島素輸送情況等等許多特征。
EIS測(cè)量涉及的阻抗
為了正確解釋應(yīng)用于人體的電氣測(cè)量結(jié)果，我們需要先建立人體各部分的電氣模型。我們必須深入到每個(gè)模型的最基本元素，定義生物組織的電阻。首先可以將生物組織看作是由許多細(xì)胞緊密排列而成的分層電解質(zhì)，細(xì)胞的特性可以用離子電導(dǎo)率和介電弛豫現(xiàn)象來描述。這是因?yàn)轶w內(nèi)的導(dǎo)電機(jī)制涉及作為電荷載體的離子。有多項(xiàng)研究表明，當(dāng)直流電作用于人體時(shí)，電流會(huì)流經(jīng)細(xì)胞外液(ECF)。如果電流的頻譜成分富含高頻成分，則電流將同時(shí)流經(jīng)細(xì)胞外液(ECF)和細(xì)胞內(nèi)液(ICF)。
圖1.人體組織的電導(dǎo)率
因此，按照如上初步近似思路，模擬人體行為的電子電路可以建模如下：電阻Ri（細(xì)胞內(nèi)電阻）與電容（細(xì)胞膜電容）串聯(lián)，二者與另一個(gè)電阻Re（細(xì)胞外電阻）并聯(lián)，如圖2所示2。人體的阻抗范圍在1 kHz左右的低頻時(shí)為10 kΩ至1 MΩ，在1 MHz左右的高頻時(shí)為1 kΩ至100 Ω。
圖2.細(xì)胞層面的生物組織等效模型
從基本的生物組織到人體的宏觀結(jié)構(gòu)，我們關(guān)注的阻抗譜部分可能會(huì)發(fā)生變化。因此，EIS測(cè)量的激勵(lì)頻率將根據(jù)醫(yī)療應(yīng)用和要研究的身體部位而相應(yīng)變化。
人體皮膚主要由三層構(gòu)成：表皮層、真皮層和皮下組織。表皮層是與暴露于外界環(huán)境的外層，其最外層為角質(zhì)層。我們對(duì)每一層皮膚都建立了等效電氣模型，其阻抗對(duì)應(yīng)了從一層到另一層的具體變化。人體皮膚建模確實(shí)是一項(xiàng)非常困難和復(fù)雜的任務(wù)，因?yàn)槠つw的特性不僅因人而異，而且同一個(gè)人的皮膚特性還會(huì)隨著年齡、水分、季節(jié)等因素而變化。因此，不同研究人員提出了許多不同的皮膚阻抗模型。Montague、Tregear3和Lykken模型是比較流行的三種模型，它們考慮了皮膚的分層結(jié)構(gòu)并被歸類為RC分層模型（參見圖3）。其中，Montague提出的三元模型因?yàn)楹?jiǎn)單、直觀且易于仿真而得到較廣泛的應(yīng)用。該模型之所以受歡迎，主要是因?yàn)樗子诜抡?、直觀易懂且支持集總參數(shù)分析。
圖3.人體皮膚的三種主要RC分層模型：(a) Tregear、(b) Lykken、(c) Montague
圖4.簡(jiǎn)化Montague模型的阻抗及其對(duì)電氣參數(shù)方差的依賴性
典型范圍是：RSC = 104 ÷ 106 Ω cm2；RS = 100 ÷ 200 Ω cm2；CSC = 1 ÷ 50 nF/cm2。
將阻抗分析應(yīng)用于TMD的關(guān)鍵在于，向活體材料中注入導(dǎo)電物質(zhì)會(huì)改變組織本身的阻抗，這種改變與所輸送導(dǎo)電物質(zhì)的量相關(guān)。阻抗——更準(zhǔn)確地說是阻抗隨時(shí)間和空間的變化——是必須測(cè)量的關(guān)鍵參數(shù)，然后將其與輸送的藥物量相關(guān)聯(lián)，以評(píng)估醫(yī)療應(yīng)用中透皮輸送注射后水分是否正確滲透到組織中。
圖5.人體皮膚分層橫截面以及TMD和生物阻抗測(cè)量
考慮到生物阻抗分析的無創(chuàng)性，使用兩個(gè)金屬電極代表電氣傳感器，連接模擬前端(AFE)電路和患者皮膚。這個(gè)金屬與非金屬的接觸點(diǎn)是構(gòu)成整個(gè)電路的另一個(gè)關(guān)鍵部分，連接了AFE和人體電氣模型。電荷載體（電極中的電子和人體內(nèi)的離子）之間的相互作用可能對(duì)這些傳感器的性能產(chǎn)生重大影響，需要根據(jù)每種應(yīng)用進(jìn)行具體考慮。首先，金屬與離子溶液接觸的相互作用導(dǎo)致金屬表面附近溶液中離子濃度的局部變化。這種現(xiàn)象會(huì)改變電極下方區(qū)域的電荷中性，導(dǎo)致金屬周圍的電解質(zhì)電位與溶液其余部分不同，從而在金屬和電解質(zhì)主體之間產(chǎn)生一個(gè)電位差，即常說的“半電池電位”。其次，注入電流的直流分量會(huì)導(dǎo)致電極極化。
表1.各種電極類型和相應(yīng)的半電池電位
金屬及反應(yīng) | 半電池電位(V) |
Al → Al3+ + 3e- | –1.706 |
Ni → Ni2+ + 2e- | –0.230 |
H2 → 2H+ + 2e- | 0.000 (by definition) |
Ag + Cl- → AgCl + e- | +0.223 |
Ag → Ag+ + e- | +0.799 |
Au → Au+ + e- | +1.680 |
這是一種不良現(xiàn)象，往往導(dǎo)致電極性能下降。這些考量表明，電極也需要定義適當(dāng)?shù)碾姎饽Ｐ停▍⒁妶D6）。我們可以將干電極表示為具有三個(gè)串聯(lián)元件的電路：一個(gè)用于模擬半電池電位(EHC)的直流電源；一個(gè)用于模擬金屬和非金屬（人體）之間接觸的RC并聯(lián)電池(Rd||Cd)；以及一個(gè)用于模擬電極金屬的電阻Rs。
圖6.通用干電極的等效電路
其他類型的電極將具有不同的電氣模型4。例如，濕電極需要一個(gè)額外的RC并聯(lián)電池來表示凝膠電導(dǎo)率阻抗，該參數(shù)可能很關(guān)鍵，因?yàn)槟z會(huì)逐漸滲透患者的皮膚，導(dǎo)致阻抗隨時(shí)間推移逐漸下降，從而造成測(cè)量結(jié)果發(fā)生漂移。這對(duì)于絕緣電極（用于純交流測(cè)量）來說不是問題，其中半電池電位被替換為電容，用來模擬電極和皮膚之間的容性間隙(Cgap)。非接觸式電極中存在絕緣電極的一種變體，它在電極表面上增加了一層棉花，這可以表示為額外的RC并聯(lián)電池（參見圖7）。
圖7.不同電極類型的等效電路
結(jié)合適當(dāng)?shù)碾姌O模型和生物組織電氣模型，與AFE接口的整體電路可以表示如下：
圖8.濕電極和人體皮膚等效電路
TMD中的EIS
建模得到的等效電路具有復(fù)雜的阻抗譜，我們可以通過高精度EIS計(jì)進(jìn)行測(cè)量，這種電子器件幾年前還是體積不小的實(shí)驗(yàn)室儀器，如今已能集成到緊湊型片上儀表解決方案中。ADI公司的EIS AFEAD5940或MAX30009就是這種解決方案。
這些器件使得生物阻抗 EIS 系統(tǒng)能夠高度集成到便攜式設(shè)備中，可以直接測(cè)量患者皮膚下生物組織的阻抗譜，進(jìn)而評(píng)估通過TMD給藥之前和之后經(jīng)皮膚輸送的藥物量。
這種EIS系統(tǒng)可以評(píng)估整個(gè)頻譜上阻抗的幅度和相位。實(shí)驗(yàn)室研究4表明，“幅度”是最重要的參數(shù)，因?yàn)橄辔浑S藥物量的變化會(huì)表現(xiàn)出低線性度和非單調(diào)性。另一方面，輸送的藥物量與輸送前后的阻抗變化呈線性關(guān)系。通常，這種線性關(guān)系可以通過事先適當(dāng)校準(zhǔn)來確定。
由于生物組織的電導(dǎo)率會(huì)隨人體的某些特性（例如皮膚厚度、角質(zhì)層的水合狀態(tài)等）而發(fā)生顯著變化，因此在每次TMD治療之前，對(duì)接受檢查的組織（即便是同一位患者）進(jìn)行可重復(fù)的生物阻抗分析至關(guān)重要。此外，這種表征對(duì)于防止?jié)耠姌O中凝膠隨時(shí)間滲透而引起的漂移所造成的誤差非常重要。如前所述，事實(shí)上，電解質(zhì)凝膠中的高濃度離子會(huì)顯著影響組織電導(dǎo)率，導(dǎo)致測(cè)量的短期不穩(wěn)定，而通過連續(xù)監(jiān)測(cè)阻抗本身可以防止這種不穩(wěn)定。
生物阻抗AFE解決方案：AD5940和MAX30009
ADI可以提供多種解決方案來設(shè)計(jì)針對(duì)TMD便攜式應(yīng)用的生物阻抗計(jì)設(shè)備。原則上，測(cè)量生物阻抗有兩種主要方法：電壓激勵(lì)和電流激勵(lì)。第一種方法是將可變電壓施加到被測(cè)組織并測(cè)量產(chǎn)生的電流，而第二種方法則相反，需要施加電流并測(cè)量產(chǎn)生的電壓。使用AD5940可以輕松實(shí)現(xiàn)電壓法，而使用MAX30009可以設(shè)計(jì)電流法系統(tǒng)。
AD5940是一款高精度、低功耗AFE，專為EIS便攜式應(yīng)用而設(shè)計(jì)，由兩個(gè)激勵(lì)環(huán)路和一個(gè)公共測(cè)量通道組成。兩個(gè)環(huán)路均具有12位DAC，旨在生成激勵(lì)信號(hào)，一個(gè)信號(hào)是從DC到200 Hz，另一個(gè)信號(hào)高達(dá)200 kHz。每個(gè)DAC都有一個(gè)激勵(lì)緩沖器，其雙路輸出控制相關(guān)恒電位儀的同相輸入和跨阻放大器(TIA)的同相輸入，跨阻放大器通過將電流轉(zhuǎn)換為電壓來測(cè)量電流。數(shù)字波形發(fā)生器可以生成正弦波、梯形波和方波。激勵(lì)電壓和產(chǎn)生的電流（由TIA轉(zhuǎn)換為電壓）均可通過輸入通道測(cè)量，輸入通道將信號(hào)送到輸入模擬多路復(fù)用器(mux)，多路復(fù)用器連接到16位分辨率、800 kSPS逐次逼近寄存器(SAR) ADC。來自ADC的數(shù)據(jù)流可以通過多種方式進(jìn)行后處理，包括：集成可編程數(shù)字濾波器（sinc2、sinc3），用于提供50 Hz/60 Hz電源抑制；可編程統(tǒng)計(jì)功能，用于自動(dòng)計(jì)算最小值、最大值、平均值和方差；更重要的是復(fù)阻抗引擎，它是一種嵌入了離散傅里葉變換(DFT)的DSP加速器，可以提供測(cè)量阻抗的實(shí)部和虛部，從而減輕主機(jī)微控制器的處理工作負(fù)擔(dān)。
MAX30009是一款完整的集成數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(BioZ)，適用于生物阻抗分析和頻譜測(cè)定，專為便攜式醫(yī)療應(yīng)用和可穿戴設(shè)備而設(shè)計(jì)。圖10所示的BioZ系統(tǒng)主要由發(fā)送(Tx)通道、接收(Rx)通道和輸入/輸出多路復(fù)用器組成。與AD5940不同的是，MAX30009的發(fā)送通道直接通過獨(dú)立的激勵(lì)電流產(chǎn)生電路注入體電流。電流注入電極可以配置為雙極（兩個(gè)電極）或四極（四個(gè)電極）。激勵(lì)發(fā)送通道由內(nèi)部正弦電流發(fā)生器驅(qū)動(dòng)，該發(fā)生器是可編程的，可以在很寬的頻率范圍（16 Hz至806 kHz）和電流幅度范圍（16 nA rms至最大1.28 mA rms）內(nèi)將交流電流注入人體皮膚。因此，除了皮膚阻抗測(cè)量之外，該器件還可以用于各種BioZ應(yīng)用，例如監(jiān)測(cè)心輸出量和每搏輸出量的阻抗心動(dòng)圖(ICG)，或阻抗體積描記(IPG)和自動(dòng)體外除顫器(AED)人體阻抗測(cè)量。
圖9.AD5940生物阻抗測(cè)量簡(jiǎn)化圖——電壓激勵(lì)法
圖10.MAX30009生物阻抗測(cè)量簡(jiǎn)化圖——電流激勵(lì)法
由于高輸入阻抗、高共模抑制比(CMRR)和低噪聲，接收通道可以高精度測(cè)量相應(yīng)的電壓。AD5940集成了DFT硬件加速器，可根據(jù)ADC的數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)輸出計(jì)算阻抗的實(shí)部和虛部，而MAX30009使用I/Q解調(diào)器將接收到的模擬信號(hào)分解為I/Q分量（與激勵(lì)信號(hào)同相和正交相位），提供0.1%精度的電阻和電抗測(cè)量能力。所得的兩個(gè)信號(hào)隨后饋入可編程增益放大器、各種可選的低通和高通濾波器，最后通過兩個(gè)高分辨率20位Σ-Δ ADC轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)。用戶可通過先進(jìn)的診斷和校準(zhǔn)功能檢查引線連接是否正確，并提供了各種自測(cè)集。
軟上電時(shí)序可以防止向電極注入大瞬態(tài)電流。
結(jié)論
無論是在診斷醫(yī)學(xué)還是治療應(yīng)用中，準(zhǔn)確監(jiān)測(cè)給予患者藥物量都非常重要。透皮給藥(TMD)是成本較低、創(chuàng)口較小的特定藥物給藥技術(shù)，目前已廣泛用于多種治療藥物。電化學(xué)譜技術(shù)可以測(cè)量給藥前后通過皮膚轉(zhuǎn)移的藥物量，從而監(jiān)測(cè)藥品的生物利用度和藥效學(xué)特性。得益于現(xiàn)已上市的新一代片上計(jì)量?jī)x（如ADI公司的AD5940和MAX30009），生物阻抗測(cè)量不再局限于臨床實(shí)驗(yàn)室環(huán)境，而是可以作為低成本便攜式解決方案用于任何診斷和治療環(huán)境。
參考文獻(xiàn)
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（來源：ADI公司，作者：Fulvio Bagarelli，技術(shù)主管）
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